Variantes genéticas germinales y somáticas en el cáncer

Cuando se estudia la genética de un cáncer aparecen dos grandes categorías que conviene no confundir: las variantes germinales y las variantes somáticas. Aunque ambas son cambios en la secuencia del ADN, su origen, dónde se encuentran y qué información aportan son muy distintos. Entender esa diferencia es clave: una habla de la predisposición hereditaria de la persona, la otra habla del tumor y de cómo tratarlo. En esta nota del Laboratorio Aclimu repasamos qué distingue a cada una, cómo se clasifican según los estándares internacionales y por qué la distinción importa tanto para el diagnóstico como para el tratamiento.

Qué son las variantes germinales

Las variantes germinales son cambios en el ADN que se heredan de los padres y están presentes en todas las células del cuerpo, porque ya estaban en el óvulo o el espermatozoide que dieron origen a la persona. Cuando una de estas variantes afecta a un gen vinculado al cáncer —por ejemplo, los genes de reparación del ADN—, puede aumentar el riesgo de desarrollar ciertos tumores a lo largo de la vida. No causan cáncer por sí solas: generan una predisposición sobre la que después pueden sumarse otros cambios.

Como la variante está en todas las células, alcanza con una muestra de sangre para detectarla. Por eso este tipo de estudio se enmarca en la evaluación de la predisposición hereditaria al cáncer y suele acompañarse de asesoramiento genético.

Qué son las variantes somáticas

Las variantes somáticas son mutaciones que se adquieren a lo largo de la vida y que aparecen únicamente en las células del tumor. No se heredan ni se transmiten a los hijos: surgen en el propio tejido por errores en la división celular, exposición a factores ambientales u otros mecanismos, y son las que impulsan el crecimiento descontrolado característico del cáncer.

Al estar presentes solo en el tumor, se buscan en una muestra de tejido tumoral, obtenida mediante biopsia o cirugía. Su interés es eminentemente terapéutico: muchas de estas mutaciones funcionan como marcadores predictivos, es decir, anticipan si el tumor responderá a una determinada terapia dirigida. Identificarlas es uno de los pilares de la oncología de precisión.

Germinales vs. somáticas: las diferencias de un vistazo

El siguiente cuadro resume las diferencias centrales entre ambos tipos de variantes.

Característica	Variante germinal	Variante somática
Origen	Heredada de los padres	Adquirida a lo largo de la vida
Dónde está	En todas las células del cuerpo	Solo en las células del tumor
Muestra	Se detecta en sangre	Se detecta en tejido tumoral
¿Se transmite?	Sí, puede pasar a los hijos	No, no se hereda
Qué aporta	Predisposición hereditaria al cáncer	Guía la terapia dirigida del tumor

Cómo se clasifican las variantes germinales

Encontrar una variante no alcanza: hay que interpretar qué significa. Para evitar criterios dispares entre laboratorios, el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) junto con la Asociación de Patología Molecular (AMP) publicaron en 2015 un estándar internacional para la interpretación de variantes germinales.¹ Ese sistema ordena cada variante en cinco categorías según el peso de la evidencia disponible:

• Patogénica: hay evidencia sólida de que la variante causa o predispone a la enfermedad. Tiene valor clínico.
• Probablemente patogénica: la evidencia apunta con fuerza a que es dañina, aunque no alcanza la certeza de la categoría anterior.
• Significado incierto (VUS): no hay datos suficientes para ubicarla como patogénica ni como benigna. No debe usarse para tomar decisiones clínicas.
• Probablemente benigna: la evidencia sugiere que no tiene impacto en la enfermedad.
• Benigna: hay evidencia sólida de que no es causa de enfermedad.

Esta clasificación no es definitiva para siempre. A medida que se acumula información en las bases de datos genéticas, muchas variantes —en especial las VUS— se reclasifican hacia uno u otro extremo. Por eso un informe genético se interpreta con la evidencia del momento y, ante dudas, puede revisarse más adelante. Además, el estándar de 2015 se complementa con guías y actualizaciones posteriores (como los refinamientos del consorcio ClinGen), que en Laboratorio Aclimu seguimos para mantener los criterios de interpretación al día.

La interpretación de variantes somáticas: oncogenicidad y relevancia clínica

Las variantes somáticas tienen su propio marco de interpretación, porque la pregunta es distinta: no se trata de identificar una predisposición heredada, sino de entender el tumor. En la práctica se las evalúa desde dos ángulos complementarios —si la variante impulsa el cáncer y qué relevancia tiene para el tratamiento—, y en el Laboratorio Aclimu informamos las dos.

La primera mirada es la oncogenicidad: evalúa si la variante actúa como motor o «driver» del tumor desde el punto de vista biológico. En 2022, el Clinical Genome Resource (ClinGen), el Cancer Genomics Consortium (CGC) y el Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC) publicaron un estándar conjunto para clasificarla.² Es un sistema cuantitativo, por puntaje, que pondera distintas categorías de evidencia (frecuencia poblacional, impacto funcional, predicciones computacionales, hotspots de cáncer, entre otras) y ordena cada variante en cinco categorías:

• Oncogénica: hay evidencia sólida de que la variante contribuye al desarrollo del cáncer.
• Probablemente oncogénica: la evidencia apunta con fuerza a que es oncogénica, aunque sin alcanzar la certeza de la categoría anterior.
• Significado incierto (VUS): no hay datos suficientes para definir si es oncogénica o benigna.
• Probablemente benigna: la evidencia sugiere que no contribuye al cáncer.
• Benigna: hay evidencia sólida de que no es oncogénica.

La segunda mirada es la relevancia clínica: cuánto aporta la variante para decidir el tratamiento. En 2017, la Asociación de Patología Molecular (AMP), junto con la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio Americano de Patólogos (CAP), publicaron una guía que ordena las variantes en cuatro niveles (Tiers I a IV) según sus implicancias terapéuticas, diagnósticas o pronósticas:³

• Tier I: significancia clínica fuerte (por ejemplo, asociada a una terapia aprobada o incluida en guías).
• Tier II: significancia clínica potencial.
• Tier III: significancia clínica desconocida.
• Tier IV: variante benigna o probablemente benigna.

Las dos miradas son complementarias: la oncogenicidad dice si la variante impulsa el tumor, y la relevancia clínica, qué implicancia tiene para el tratamiento. En el Laboratorio Aclimu informamos las dos para cada variante somática.

Cómo se detectan: la secuenciación de nueva generación

La herramienta que permite leer estas variantes es la secuenciación de nueva generación (NGS), que analiza muchos genes en una sola muestra con alta precisión. Según el caso, el estudio puede acotarse a un grupo de genes seleccionados o ampliarse a un panel mayor o al exoma completo. En el caso germinal se parte de sangre; en el somático, de tejido del tumor. Podés leer más sobre estos abordajes en nuestra nota sobre paneles genéticos y exoma en cáncer hereditario.

Conviene no confundir estas variantes con los marcadores tumorales clásicos que se miden en sangre: aquellos son proteínas que se usan sobre todo en el seguimiento, mientras que el estudio de variantes analiza directamente el ADN para evaluar predisposición o guiar el tratamiento.

Por qué la diferencia importa

Distinguir germinal de somática no es un detalle técnico. El estudio germinal informa sobre la predisposición de la persona, y puede abrir la puerta a controles más frecuentes o a medidas de prevención. El estudio somático informa sobre el tumor concreto y ayuda al equipo oncológico a elegir la terapia con más probabilidades de funcionar. En conjunto, ambos enfoques son parte del avance hacia una medicina más personalizada. Por eso, en cada estudio realizamos las clasificaciones que correspondan: la patogenicidad en el germinal, y la oncogenicidad y la relevancia clínica en el somático.

En el Laboratorio Aclimu acompañamos estos estudios con la rigurosidad que requieren. Los análisis genéticos no se reservan por la web: se coordinan por consulta. Si tu médico te indicó un estudio genético o querés evaluar opciones, comunicate con nuestro equipo para organizar la atención.

Referencias

1. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. Disponible en: PubMed · PMID 25741868
2. Horak P, Griffith M, Danos AM, et al. Standards for the Classification of Pathogenicity of Somatic Variants in Cancer (Oncogenicity): Joint Recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC). Genet Med. 2022;24(5):986–998. Disponible en: PubMed · PMID 35101336
3. Li MM, Datto M, Duncavage EJ, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2017;19(1):4–23. Disponible en: PubMed · PMID 27993330