Paneles genéticos y exoma para cáncer hereditario: qué son y cuándo se indican

La mayoría de los cánceres son esporádicos, pero hay un grupo que no: entre el 5% y el 10% tienen una causa genética que se transmite en la familia. Identificar esa variante cambia las cosas para el paciente que ya tuvo cáncer (vigilancia más estrecha, terapias dirigidas, cirugías reductoras de riesgo) y abre la puerta a estudiar a los familiares antes de que aparezca la enfermedad. Por eso la oncogenética dejó hace tiempo de ser un campo de excepción y se integró al cuidado oncológico habitual.^1,2,3,4

En este artículo recorremos las dos herramientas principales que usa el laboratorio para buscar esas variantes —los paneles multigénicos y el exoma clínico—, qué síndromes pueden detectar, cuándo conviene indicarlos y cómo se interpreta cada tipo de resultado.

¿Qué es un panel genético de cáncer hereditario?

Un panel multigénico es un estudio que analiza, en una sola corrida, un grupo definido de genes vinculados a síndromes de predisposición al cáncer. La tecnología que lo hace posible se llama secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés): permite leer millones de fragmentos de ADN en paralelo, con altísima sensibilidad.^5,6

Los paneles suelen incluir entre 20 y 100 genes. Algunos están organizados por especialidad —mama-ovario, gastrointestinal, urológico, hematológico— y otros son "pan-cáncer", pensados para cubrir las principales entidades en un único estudio. Más allá del agrupamiento, todos buscan los mismos tipos de cambios genéticos:

• Cambios de un solo nucleótido (SNV).
• Inserciones y deleciones pequeñas (indels).
• Variaciones en el número de copias de un fragmento (CNV), cuando la plataforma bioinformática lo permite.

La lectura cubre las regiones que codifican proteínas (exones) y los bordes intrón-exón donde más se concentran las variantes con impacto clínico.⁵

¿Qué es el exoma clínico?

El exoma clínico va un paso más allá: secuencia todas las regiones codificantes del genoma —alrededor del 1% del ADN, unos 20.000 genes— en una sola corrida. En lugar de mirar un grupo predefinido como hace el panel, captura todo el exoma y después, en el análisis bioinformático, prioriza los genes relevantes para el cuadro clínico del paciente.⁷

El exoma suele ofrecerse en dos modalidades:

• Exoma clínico filtrado: se secuencia el exoma completo pero se informan solo los genes con relevancia clínica establecida para el caso. Es la modalidad más usada.
• Exoma reanalizable: los datos quedan almacenados para una posible reinterpretación más adelante, a medida que se descubren nuevas asociaciones gen-enfermedad. La ventaja es que no hace falta volver a extraer sangre ni re-secuenciar.

Principales síndromes de cáncer hereditario detectables

Cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC)

Es el síndrome de predisposición al cáncer más conocido. Lo causan variantes en los genes BRCA1 y BRCA2, que aumentan el riesgo acumulado de cáncer de mama hasta el 65–80% a los 70 años para BRCA1, y entre el 45% y el 70% para BRCA2. También elevan el riesgo de cáncer de ovario, próstata, páncreas y melanoma. Los paneles HBOC actuales suman otros genes con impacto demostrado: PALB2, ATM, CHEK2, BRIP1, RAD51C, RAD51D, NF1, TP53, PTEN, CDH1 y STK11.^1,8,9

Síndrome de Lynch

Es la causa hereditaria más frecuente de cáncer colorrectal y de endometrio. Se debe a mutaciones en los genes que reparan errores de apareamiento del ADN: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM. Además del colon y el endometrio, eleva el riesgo de cáncer de ovario, estómago, urotelio, intestino delgado, vías biliares y piel —en este último caso se conoce como variante de Muir-Torre.¹⁰

Li-Fraumeni

Causado por variantes germinales en TP53, un gen central en el control del ciclo celular. Predispone a un abanico amplio de tumores —sarcomas, cáncer de mama en edad joven, tumores cerebrales, carcinoma adrenocortical y leucemias, entre otros— y requiere vigilancia oncológica intensiva ya desde la infancia.¹¹

Poliposis adenomatosa familiar (PAF)

Asociada a mutaciones en el gen APC, es una de las predisposiciones más severas: sin intervención profiláctica, prácticamente todos los portadores desarrollan cáncer colorrectal antes de los 40 años. Tiene además una forma atenuada de presentación más tardía y una variante autosómica recesiva ligada a MUTYH.¹²

Síndrome de Cowden / PTEN-hamartoma

Las variantes en PTEN aumentan el riesgo de cáncer de mama, tiroides (sobre todo folicular), endometrio, colon, riñón y melanoma, además de la presencia de hamartomas característicos.¹³

Peutz-Jeghers

Lo causan variantes en STK11. Se reconoce por los pólipos hamartomatosos gastrointestinales y una pigmentación mucocutánea característica (manchas en labios, cara y mucosa oral), y se asocia a un riesgo elevado de cánceres digestivos, de mama, ovario y páncreas.¹⁴

Cáncer gástrico difuso hereditario

Asociado a mutaciones en CDH1. El riesgo de adenocarcinoma gástrico difuso es tan alto que muchas veces se indica gastrectomía profiláctica en los portadores. También aumenta el riesgo de cáncer de mama lobulillar.¹⁵

Melanoma familiar

Los genes principales son CDKN2A y CDK4. Algunas familias con melanoma hereditario también tienen mayor riesgo de cáncer de páncreas.¹⁶

Otras entidades cubiertas en paneles

• MEN1, RET (MEN2): neoplasias endocrinas múltiples.
• VHL: síndrome de Von Hippel-Lindau (hemangioblastomas, carcinoma renal de células claras, feocromocitoma).
• RB1: retinoblastoma hereditario.
• NF1, NF2, SMARCB1: neurofibromatosis y tumores rabdoides.
• BAP1: predisposición a mesotelioma, melanoma uveal y carcinoma renal.
• DICER1: síndrome de tumor pleuropulmonar de la infancia, entre otros.

¿Cuándo se indica un estudio genético?

Los criterios para indicar un estudio oncogenético están definidos por las guías NCCN y ESMO. En la práctica, conviene plantearlo en estas situaciones:^1,2

• Diagnóstico de cáncer en edad temprana: mama antes de los 45, colorrectal antes de los 50, próstata metastásico.
• Varios cánceres primarios en la misma persona (no metástasis, sino tumores independientes en distintos órganos).
• Antecedentes familiares: cáncer en parientes de primer y segundo grado, especialmente cuando se repiten el mismo tipo o tipos relacionados (mama-ovario, colon-endometrio, etc.).
• Tipos histológicos con alta tasa de variantes germinales: ovario seroso de alto grado, páncreas, mama triple negativo antes de los 60, próstata metastásico, mama en hombres.
• Hallazgos sugerentes en la biopsia tumoral: pérdida de expresión de las proteínas reparadoras MMR (compatible con Lynch), inestabilidad microsatelital alta (MSI-H), receptor hormonal positivo en mama joven, entre otros.
• Pertenecer a poblaciones con variantes fundadoras: el caso más conocido es el de los judíos ashkenazi para BRCA1/2, pero hay otros (islandeses para BRCA2, por ejemplo).

El estudio genético no se hace en el aire: antes y después del análisis es imprescindible el asesoramiento genético. En la consulta previa al test, el genetista explica al paciente qué se va a buscar, qué tipo de resultados puede dar y qué implica cada uno; después del informe, una segunda consulta es la que traduce el resultado en una conducta clínica concreta.⁴

Cómo se interpreta el resultado: variantes patogénicas y VUS

El informe clínico no devuelve simplemente "positivo o negativo". Cada variante que se encuentra se clasifica según un sistema de cinco niveles propuesto por la ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics, junto con la Association for Molecular Pathology):¹⁷

1. Patogénica: hay evidencia robusta de que la variante causa la enfermedad. Cambia la conducta clínica.
2. Probablemente patogénica: la evidencia es alta pero no definitiva. En la práctica suele manejarse igual que una patogénica, siempre con asesoramiento.
3. VUS (variante de significado incierto): no hay evidencia suficiente para clasificarla en ningún sentido. No debe usarse para decisiones clínicas. El seguimiento se basa en la historia personal y familiar, y la variante se vuelve a evaluar con el tiempo.
4. Probablemente benigna.
5. Benigna.

Un punto que conviene tener claro: un resultado negativo no siempre es tranquilizador. Si en la familia hay un patrón claro de cáncer hereditario y el estudio no identifica ninguna variante patogénica, puede tratarse de un gen todavía no caracterizado, de una variante que la tecnología no detectó (por ejemplo CNV grandes o regiones intrónicas profundas), o de un síndrome no descripto. La interpretación se hace siempre en contexto, por eso el asesoramiento genético es central.¹⁷

Qué cambia con el resultado

Para el paciente

Identificar una variante patogénica permite armar un plan de cuidado personalizado:

• Vigilancia adaptada al gen: por ejemplo, resonancia mamaria sumada a mamografía anual para portadoras de BRCA1/2; colonoscopia desde edad joven y con mayor frecuencia para Lynch.
• Cirugías reductoras de riesgo cuando están indicadas: mastectomía bilateral, salpingo-ooforectomía profiláctica, gastrectomía en CDH1.
• Quimioprevención en casos seleccionados (tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama, por ejemplo).
• Terapias dirigidas para pacientes que ya tienen cáncer activo: los inhibidores de PARP funcionan especialmente bien en tumores con mutaciones en BRCA1/2; la inmunoterapia tiene mejor respuesta en tumores con inestabilidad microsatelital alta, propios de Lynch.¹⁸

Para los familiares

Cuando se identifica una variante patogénica en el paciente índice (el primer estudiado de la familia), cada familiar de primer grado —hijos, hermanos, padres— tiene un 50% de probabilidad de ser portador. A partir de ahí se ofrece lo que se conoce como estudio en cascada:

• Un test dirigido a esa variante específica, mucho más rápido y económico que un panel completo.
• Vigilancia o profilaxis para los familiares que resulten portadores, antes de que aparezca la enfermedad.
• Tranquilidad fundada para los que no la heredaron: pueden seguir los controles habituales para la población general, sin la sospecha en la cabeza.

Qué ofrece Aclimu

En el Laboratorio Aclimu realizamos los estudios oncogenéticos por NGS y técnicas complementarias:

• Panel de cáncer hereditario (26 genes): BRCA1, BRCA2, TP53, PALB2, ATM, CHEK2, BRIP1, RAD51C, RAD51D, CDH1, PTEN, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, APC, MUTYH, SMAD4, BMPR1A, CDK4, CDKN2A, RB1, NF1 y BAP1.
• Paneles tumor-específicos: mama-ovario, colorrectal, próstata, urotelial y hematológico.
• Exoma clínico con interpretación dirigida al cuadro oncológico.
• Estudio dirigido en cascada familiar cuando ya se identificó la variante en el paciente índice.
• Técnicas complementarias: MLPA para detectar grandes deleciones o duplicaciones que el NGS puede pasar por alto, Array-CGH y Sanger confirmatorio.

Referencias

1. Daly MB, Pal T, Berry MP, et al. NCCN Guidelines: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102. PMID: 33406487. PubMed.
2. Sessa C, Balmaña J, Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(1):33-47. PMID: 36307055. PubMed.
3. Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008;359(20):2143-2153. PMID: 19005198. PubMed.
4. Nielsen FC, van Overeem Hansen T, Sørensen CS. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes in confined pathways. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):599-612. PMID: 27515922. PubMed.
5. Stenehjem DD, Hoover NM, Snyder CG, et al. Hereditary cancer multigene panel testing: experience from 5,288 tested patients. Cancer Genet. 2020;245:14-18. PMID: 32683275. PubMed.
6. Susswein LR, Marshall ML, Nusbaum R, et al. Pathogenic and likely pathogenic variant prevalence among the first 10,000 patients referred for next-generation cancer panel testing. Genet Med. 2016;18(8):823-832. PMID: 26681312. PubMed.
7. Posey JE, Harel T, Liu P, et al. Resolution of disease phenotypes resulting from multilocus genomic variation. N Engl J Med. 2017;376(1):21-31. PMID: 27959697. PubMed.
8. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. PMID: 28632866. PubMed.
9. Tung NM, Boughey JC, Pierce LJ, et al. Management of hereditary breast cancer: ASCO, ASTRO and SSO Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(18):2080-2106. PMID: 32243226. PubMed.
10. Møller P, Seppälä T, Bernstein I, et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: Prospective Lynch Syndrome Database. Gut. 2017;66(3):464-472. PMID: 26657901. PubMed.
11. Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the NCI Li-Fraumeni Cohort. Cancer. 2016;122(23):3673-3681. PMID: 27496084. PubMed.
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13. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(2):400-407. PMID: 22252256. PubMed.
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16. Soura E, Eliades PJ, Shannon K, et al. Hereditary melanoma: Update on syndromes and management. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):395-407. PMID: 26892650. PubMed.
17. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: ACMG/AMP recommendation. Genet Med. 2015;17(5):405-424. PMID: 25741868. PubMed.
18. Robson ME, Tung N, Conte P, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy in patients with BRCA-mutated HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-566. PMID: 30689707. PubMed.

Este artículo fue revisado por el equipo bioquímico de Laboratorio Aclimu. La información tiene fines orientativos y no reemplaza la consulta con un oncólogo, genetista clínico o asesor genético acreditado.